Robert J. Lefkowitz, volledig Robert Joseph Lefkowitz, (geboren 15 april 1943, Bronx, New York, VS), Amerikaanse arts en moleculair bioloog die het bestaan van receptoren heeft aangetoond - moleculen die signalen voor cellen ontvangen en doorgeven. Zijn onderzoek naar de structuur en functie van celoppervlakreceptoren - met name van G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR's), de grootste familie van signaalontvangende moleculen die in organismen worden aangetroffen - zorgde voor een revolutie in het begrip van wetenschappers over hoe cellen reageren op prikkels zoals hormonen en hoe bepaalde soorten drugs hun acties uitoefenen, wat tot grote vooruitgang in de ontwikkeling van geneesmiddelen leidt. Voor zijn baanbrekende ontdekkingen deelde Lefkowitz de Nobelprijs voor chemie 2012 met de Amerikaanse arts en moleculair bioloog Brian K. Kobilka.
Quiz
Beroemde Amerikaanse gezichten: feit of fictie?
Theodore Roosevelt inspireerde de teddybeer.
In 1959 studeerde Lefkowitz af aan de Bronx High School of Science. Hij ontving een beurs om te studeren aan Columbia College, Columbia University, New York, waar hij in 1962 een BA in scheikunde behaalde. Nadat hij op jonge leeftijd had besloten dat hij arts wilde worden, bleef hij in New York om aan Columbia te studeren. University College of Physicians and Surgeons, met een MD in 1966. Twee jaar later, na een verblijf in Columbia, nam hij een positie in bij het National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases (NIAMD; later het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).), onderdeel van de National Institutes of Health in Maryland, waar hij aan de slag ging om het bestaan van receptoren te valideren. Zijn eerste onderzoek was gericht op het ontwikkelen van een procedure (een test) waarmee radioactief gelabeld adrenocorticotroop hormoon (ACTH) specifiek zou binden aan de membranen van kankercellen; een dergelijke assay zou de zuivering van receptoren vergemakkelijken. In 1970 had hij de procedure met succes ontwikkeld en had hij bewijsmateriaal voor het bestaan van celoppervlakreceptoren gepubliceerd. Dat jaar verliet hij NIAMD voor een residentie en training in hart- en vaatziekten in het Massachusetts General Hospital in Boston. In 1972, toen hij in het laboratorium van de Duits-Amerikaanse arts en onderzoeker Edgar Haber werkte, publiceerde hij een rapport waarin hij zijn zuivering van bèta-adrenerge receptoreiwit uit hartspiercellen (cardiomyocyten) bij honden uiteenzette. De bèta-adrenerge receptor zou later een modelsysteem worden voor de studie van GPCR's.
In 1973 trad Lefkowitz toe tot de faculteit van het Duke University Medical Center in Durham, North Carolina, waar hij later ontdekte dat adrenerge receptoren signalen doorgeven aan een intracellulair molecuul dat een G-eiwit wordt genoemd (guanine-nucleotide-bindend eiwit), dat eerder was ontdekt door Amerikanen farmacoloog Alfred G. Gilman en de Amerikaanse biochemicus Martin Rodbell (Gilman en Rodbell deelden de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 1994 voor hun onafhankelijke ontdekking van G-eiwitten). Wanneer geactiveerd, stimuleren G-eiwitten een enzym dat bekend staat als adenylaatcyclase, dat het energiedragende molecuul ATP (adenosinetrifosfaat) omzet in cAMP (cyclisch adenosinemonofosfaat), een proces dat verantwoordelijk is voor het produceren van fysiologische reacties veroorzaakt door hormoonreceptorbinding. Lefkowitz ontdekte ook een molecuul dat bekend staat als bèta-adrenerge receptorkinase (bèta-ARK), dat de GPCR-activiteit reguleert.
In 1984 sloot Kobilka zich aan bij de onderzoeksgroep van Lefkowitz bij Duke. Lefkowitz probeerde toen de DNA-sequentie van de beta 2- adrenerge receptor te bepalen. Kobilka ging verder met het samenvoegen van de DNA-sequentie met behulp van bacteriën die genetisch gemanipuleerd waren om grote hoeveelheden genomisch DNA te produceren, waardoor de beperkingen die werden opgelegd door de beperkte natuurlijke productie van de receptor in cellen, werden overwonnen. De doorbraak van Kobilka vergemakkelijkte de ontdekking van het team dat alle GPCR's zeven domeinen hebben die door het celmembraan gaan; die domeinen bleken fundamenteel te zijn voor de activiteit van de receptoren. Lefkowitz identificeerde later een eiwit genaamd bèta-arrestine, dat werkt op bèta-ARK-gefosforyleerde GPCR's en dat het fenomeen van GPCR-desensibilisatie verklaart als reactie op herhaalde agonistbinding.
Naast de Nobelprijs voor 2012 ontving Lefkowitz verschillende andere belangrijke onderscheidingen, waaronder de Shaw Prize in Life Science and Medicine 2007 en de National Medal of Science 2007, die hem door US Pres werd uitgereikt. George W. Bush. In 1988 werd Lefkowitz gekozen tot lid van de National Academy of Sciences en de American Academy of Arts and Sciences.
